En 1999, Ledger apparaît dans la production hollywoodienne 10 bonnes raisons de te larguer et obtient également le premier rôle dans le film australien Two Hands, réalisé par Gregor Jordan. Depuis, il a joué dans plusieurs grosses productions américaines.
En 2001 Heath Ledger a été récompensé d'un ShoWest Award du meilleur espoir masculin, pour sa performance dans The Patriot, et à l'occasion de la sortie mondiale de la fiction anachronique Chevalier.
En 2003 il a été sacré « homme de l'année » par le magazine australien Gentlemen's Quarterly, dans la catégorie acteurs.
En 2005, Brobeback Mountain a remporté le Lion d'or à la Mostra de Venise en 2005 et de nombreuses autres récompenses. Heath Ledger a fait partie des cinq acteurs nommés pour les Golden Globes, ainsi que des huit nominations (celle du meilleur acteur) du film Brokeback Mountain aux Oscars.
En 2007,sa performance de junkie dans le film Candy, de Neil Armfield, lui a valu le Prix d'interprétation masculine du Festival de Valenciennes 2007.
Pour 2008 il avait obtenu le rôle du Joker dans le prochain Batman (The Dark Knight), prévu pour l'été 2008.